2006 год. Леон С. Кеннеди прибывает в Белый дом расследовать хакерскую атаку и на месте застает очередной прорыв зомби, вскоре успешно подавленный. Там же Леон встречает Клэр Редфилд, у которой назначена встреча с только что погибшим пресс-секретарём, а также имеются сведения об аналогичном прорыве T-вируса в Панамстане несколько лет назад. Кажется, это часть чьего-то зловещего плана....

Сан-Франциско, 2015 год. Леон С. Кеннеди разыскивает похищенного инженера-робототехника, Клэр Редфилд исследует тушу погибшего от гигантского укуса кита, а Джилл Валентайн и Крис Редфилд расследуют странные случаи заражения Т-вирусом по всему городу. Единственное, что объединяет жертв, — все они недавно посещали тюрьму-музей Алькатрас. Отправившись туда на экскурсию, Клэр, Крис и Джилл оказываются в эпицентре вспышки вируса среди туристов....